氯膦酸盐脂质体（Clodronate Liposomes）是一类以脂质为基质的纳米颗粒，内部包封氯膦酸盐 —— 一种传统用于治疗骨相关疾病的双膦酸盐类化合物。该脂质体由磷脂双分子层构成，作为氯膦酸盐的递送载体，能够实现靶向、高效的细胞摄取。巨噬细胞等吞噬细胞天然具备吞噬脂质颗粒的特性，氯膦酸盐脂质体正是利用这一特点，实现对吞噬细胞（以巨噬细胞为主）的选择性清除。

氯膦酸盐脂质体的标准组分包含磷脂、胆固醇与氯膦酸盐。磷脂构成脂质双分子层，胆固醇则用于稳定脂质体结构，维持膜流动性与囊泡完整度。该结构可高效包载氯膦酸盐；当靶细胞（主要为巨噬细胞）吞噬脂质体后，内部包裹的氯膦酸盐会在细胞内释放。

氯膦酸盐属于亲水性分子，可被包封于磷脂双分子层的水相区域。游离的氯膦酸盐难以穿透细胞膜，并且会在数分钟内经肾脏从血液循环中快速清除。但被包裹进脂质体后，氯膦酸盐会随脂质体一同被巨噬细胞吞噬，且无法自主透出细胞。巨噬细胞内的溶酶体磷脂酶会分解脂质双分子层，而氯膦酸盐不会被酶降解，持续留存于巨噬细胞内部。

巨噬细胞吞噬的脂质体数量越多、分解的磷脂双分子层越多，胞内累积的氯膦酸盐浓度就越高。当胞内氯膦酸盐浓度超过临界值时，该药物会启动巨噬细胞的程序性细胞死亡，即细胞凋亡，最终清除巨噬细胞。

Figure : Mechanism of macrophage depletion using liposomal clodronate.

Liposomal clodronate is taken up by the macrophage through endocytosis. Then, the bilayers of the liposome are disrupted by phospholipases from lysosomes. This results in the release of clodronate, causing cell death(1).

氯膦酸盐被包封进脂质体后，可特异性靶向吞噬细胞。巨噬细胞能够快速识别并吞噬脂质体，使胞内氯膦酸盐达到有效浓度阈值，进而诱导靶细胞发生凋亡。吞噬细胞会将包裹氯膦酸盐的脂质体视作异物，并将其摄入胞内名为吞噬体的囊泡结构。吞噬作用完成后，吞噬体会与含有磷脂酶的溶酶体发生融合；溶酶体内的磷脂酶降解脂质体的磷脂双分子层，释放出内部的氯膦酸盐。氯膦酸盐释放至细胞质后，氨酰 - tRNA 合成酶会将其误识别为焦磷酸盐，并利用氯膦酸盐合成不可水解的 ATP 类似物（AppCCl₂p）。该 ATP 类似物随后转运进入线粒体，在线粒体内与 ATP/ADP 转运蛋白发生不可逆结合，阻断线粒体呼吸链，破坏线粒体功能与膜结构完整性。受损的线粒体会释放多种信号分子，最终启动细胞凋亡程序。游离未包封的氯膦酸盐无法穿透细胞膜，因此不能诱导细胞死亡；而空白对照脂质体不含氯膦酸盐，吞噬细胞摄取后也不会发生死亡。氯膦酸盐的药物属性+脂质体的载体属性+巨噬细胞的吞噬属性，共同构成氯膦酸盐脂质体（Clodronate Liposomes）成为巨噬细胞清除之利器。

Reference

1. Al Nuaimi 12 PhD - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Mechanism-of-macrophage-depletion-using-liposomal-clodronate-Liposomal-clodronate-is_fig16_369949448 [accessed 25 Aug 2025]