2026年9月24日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Aveline Filliol，Daniel A. Heller和Scott W. Lowe研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：Senescence-directed nanotherapy ameliorates fibrosis and overcomes immune exclusion in cancer的论文。该研究开发了基于褐藻多糖的P-选择素靶向衰老调控纳米颗粒，其靶向表达P-选择素的类衰老巨噬细胞亚群，诱导了组织重塑和免疫细胞浸润，使肿瘤对检查点抑制剂免疫治疗敏感，并降低了药物相关毒性。

组织与肿瘤的纤维化重塑会形成免疫抑制微环境，进而诱发器官功能障碍；而在肿瘤中，该微环境还会限制免疫治疗的响应效果。类衰老细胞是纤维化的保守驱动因素，也是潜在治疗靶点，但这类细胞存在功能异质性，给治疗干预带来很大挑战。本研究发现，纤维化组织和肿瘤内的一部分类衰老细胞会表达P-选择素。研究人员利用可结合P-选择素的岩藻多糖纳米颗粒，构建了衰老调控纳米颗粒（SMNPs：Senescence-Modulating NanoParticles），用以选择性靶向这类病变相关的细胞状态。SMNPs具备强效抗纤维化与免疫调节活性，同时提升了治疗指数。机制层面，在体内证实，一类具有致病、免疫抑制特性的巨噬细胞亚群是该疗法的功能性靶点。在纤维化肿瘤中，微环境重塑恢复了免疫细胞浸润，并使肿瘤对免疫检查点疗法变得敏感。上述结果表明，SMNPs是一种可广泛用于靶向纤维化与肿瘤中致病性衰老细胞亚群的通用策略。

论文官网截图

引言

纤维化是慢性组织损伤的常见结局，表现为细胞外基质过度沉积、组织结构破坏以及免疫抑制性微环境重塑。这些过程会损害器官功能、削弱免疫监视能力。纤维化与肿瘤也密切相关：许多实体瘤要么发生于已有纤维化的组织中，要么会诱导类似纤维化的基质重塑，形成屏障，阻碍T细胞浸润，降低免疫治疗的疗效。细胞衰老是一种与组织重塑相关的抗增殖程序，是纤维化的重要驱动因素。衰老细胞虽可参与组织修复、抑制癌变，但衰老细胞持续蓄积会促进纤维化进展并引发免疫功能紊乱。

原理

衰老细胞具有异质性，因此亟需一类疗法：能够选择性清除或调控致病的衰老细胞亚群，同时保留具备组织修复潜力的细胞状态。本研究观察到，纤维化组织内部分类衰老细胞可在细胞表面表达P-选择素，进而探究该分子是否可作为可行靶点，实现药物的选择性递送。P-选择素可与岩藻多糖结合；岩藻多糖是一种多糖，此前已被用于构建靶向P-选择素的纳米颗粒。据此，研究人员构建了衰老调控纳米颗粒（SMNPs），内部可包载两种药物：navitoclax（优先杀伤衰老细胞）或dBET6（抑制衰老相关分泌表型程序）。随后实验来验证：基于P-选择素的靶向递送，能否在维持抗纤维化疗效的同时，降低这类药物全身暴露带来的毒副作用。

结果

在人与小鼠的肝、肺纤维化模型中，P-选择素可标记带有衰老特征的细胞亚群。动物实验显示，SMNPs能够显著减轻肺、肝纤维化，同时消除navitoclax与dBET6全身给药带来的毒性，大幅提升用药安全性。机制上，SMNPs主要靶向一类表达P-选择素的类衰老巨噬细胞亚群（与脂质相关巨噬细胞同源），这类巨噬细胞是构建纤维化、免疫抑制组织微环境的核心细胞。该靶向特异性依赖三重条件：P-选择素介导的结合作用、巨噬细胞内介导药物释放的胞内转运通路、以及具备衰老调控活性的载药分子。因此，SMNPs仅作用于表达P-选择素的类衰老巨噬细胞，不会误伤其他巨噬细胞以及表达P-选择素的内皮细胞。

与靶向免疫抑制巨噬细胞的作用一致，SMNP处理可将纤维化肝、肺组织重塑造为免疫允许型微环境。由于纤维化会造成免疫检查点阻断治疗耐药，研究人员进一步验证SMNPs能否逆转该耐药。在定植于纤维化脏器的小鼠肝癌、肺癌模型中，SMNPs与免疫检查点阻断联合使用，可产生协同效应，诱导肿瘤持久消退并延长生存期。在人源肺癌样本（尤其是免疫治疗应答差的肿瘤）中同样检出可被SMNPs靶向的巨噬细胞，证明该机制在人体中同样适用。

结论

SMNPs属于第二代衰老调控策略，可改善纤维化、重塑免疫抑制组织微环境，并提升纤维化相关肿瘤对免疫检查点阻断疗法的响应。值得注意的是，SMNPs靶向的仅是一小群致病性细胞，在保证治疗效果的同时，规避了药物全身暴露引发的毒性。本研究不仅为难治性肿瘤提升免疫治疗疗效提供了可行方案，同时也搭建了一套通用框架，用于重编程纤维化、免疫排斥型组织微环境。

模型图

靶向P-选择素的衰老调控纳米颗粒（SMNPs）重塑纤维化和免疫排斥型组织。基于岩藻多糖构建的SMNPs搭载衰老清除药物navitoclax或衰老调节化合物dBET6，可选择性靶向纤维化组织中P-选择素阳性（P-selectin⁺）类衰老巨噬细胞。依靠P-选择素介导的摄取以及巨噬细胞特异性溶酶体转运，纳米颗粒可有效释放所载药物，减轻纤维化、降低全身毒性，重建免疫允许型组织结构，并使纤维化肝脏、肺部肿瘤对免疫检查点阻断治疗增敏。α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白。

左侧蓝框：器官功能损伤与肿瘤中的纤维化微环境

给药前，病变微环境：促纤维化、免疫抑制的肿瘤生态位里面的组分：

1.P-选择素阳性类衰老巨噬细胞（P-selectin⁺ senescent-like macrophages）：核心 “坏细胞”，是本研究的靶点；这类巨噬细胞会驱动纤维化、构建免疫抑制环境。2.α-SMA 阳性成纤维细胞（α-SMA⁺ fibroblasts）：肌成纤维细胞，大量分泌胶原。3.胶原 (Collagen) ：密密麻麻的棕色纤维，厚厚的胶原基质屏障，就是纤维化基质，会挡住免疫细胞进入肿瘤。4.肿瘤细胞 （Tumor cells）5.衰老调控纳米颗粒（SMNPs）：基于岩藻多糖（fucoidan）修饰，可以特异性结合细胞表面的P-选择素，被这类巨噬细胞摄取，在胞内释放药物。

总结左侧蓝框： 肿瘤里的P选择素阳性类衰老巨噬细胞，带动成纤维细胞大量分泌胶原，筑起纤维化屏障，形成免疫抑制微环境，免疫细胞进不来，免疫治疗失效。SMNPs靠岩藻多糖靶向P-选择素，专门钻进这类巨噬细胞。

右侧绿框：生态位重塑与治疗获益

治疗前（右框上方）：厚重的胶原纤维网，CD8⁺T细胞被挡在肿瘤外面，浸润很少，免疫排斥，免疫治疗无效。

治疗后（右框下方）：纤维化基质被重塑，屏障消失，大量活化CD8⁺T细胞成功浸润到肿瘤内部。

纤维化生态位重塑（Fibrotic niche remodeling）

↓ Fibrosis：纤维化减轻

↓ Immunosuppressive signaling：免疫抑制信号下调

↓ Suppressive macrophage programs：巨噬细胞的抑制性功能程序被抑制 

治疗获益（Therapeutic benefit）

↑ CD8 T-cell activity：CD8阳性T细胞活性升高

↑ Response to first-line immunotherapy：对一线免疫治疗（免疫检查点阻断）响应提升

↑ Survival：生存期延长

总之，整条通路逻辑串联如下：

1.在纤维化肿瘤中：P-selectin⁺类衰老巨噬细胞驱动胶原沉积、搭建纤维化屏障，抑制T细胞进入，造成免疫治疗耐药；2.给入岩藻多糖修饰SMNP纳米颗粒：特异性识别、进入这类巨噬细胞，释放药物（navitoclax 或者 dBET6）；3.抑制/改造这类致病巨噬细胞 → 减少胶原生成、打破纤维化屏障；4.微环境由 “免疫排斥” 转为 “免疫允许”，CD8+T细胞大量浸润肿瘤；5.联用免疫检查点治疗，恢复免疫治疗效果，抑制肿瘤、延长存活。

研究背景

肝脏与肺部的慢性炎症常常最终发展为纤维化、进行性器官功能衰竭以及早亡，但能够改变疾病进程的治疗手段仍然十分有限。纤维化的特征为活化基质细胞与免疫细胞蓄积、细胞外基质过度沉积、血管重塑以及组织结构扭曲，这些变化共同重塑局部细胞微环境。综述详情见：标杆综述|巨噬细胞-成纤维细胞相互作用调控炎症与纤维化关联的逻辑。除此之外，纤维化微环境具备很强的免疫抑制作用，会形成阻碍免疫监视的屏障，削弱机体防御能力，并降低肿瘤免疫治疗的疗效。详情见：Nature：SPP1⁺/MARCO⁺巨噬细胞被胰腺癌纤维蛋白形成的生态位滞留极化而抑制肿瘤免疫。

上述现象提示：慢性炎症、纤维化、免疫功能紊乱以及肿瘤进展，背后可能是一套协同的生物学程序，而非相互独立的病理过程。因此，识别并靶向维持纤维化、免疫抑制生态位的细胞状态，是慢性炎症性疾病与肿瘤领域共同面临的难题。

细胞衰老是与纤维化密切相关的细胞进程，它是细胞和组织受到多种损伤后启动的应激应答程序。衰老伴随稳定的增殖阻滞以及细胞生理状态的广泛重编程，包括组织重塑相关程序的激活，改变细胞的信号传递与微环境感知方式。虽然具备衰老特征的细胞在急性损伤后有助于组织修复，但这类细胞在慢性损伤组织中长期滞留，会持续促进炎症、基质重塑与组织结构破坏，进而加速纤维化进展和器官功能衰退。详情见：Science：组织驻留巨噬细胞对衰老中性粒细胞清除功能的恢复可限制器官衰老进程。在肿瘤中，类衰老细胞会在肿瘤微环境（TME）内蓄积，与基质重塑、髓系细胞组分改变以及免疫抑制密切相关。综合这些研究可见，衰老细胞是不同器官、不同疾病场景下，驱动纤维化重塑、免疫紊乱和组织损伤的保守关键因素。

在临床前模型中，清除或调控衰老细胞的药物策略已展现出应用潜力，但转化应用受两大核心瓶颈制约。第一，细胞衰老最初是在体外体系中定义的，而组织内的类衰老状态具有高度异质性，随细胞类型、组织部位不同而变化，并对应截然不同的功能结局。第二，现有的衰老治疗药物缺乏细胞靶向精准性，会对正常细胞或具有修复功能的细胞群体产生可预期的靶点相关毒性。这些短板说明，亟需开发能够选择性靶向致病性衰老状态、同时保留有益衰老细胞的治疗方案；实现这一目标，就需要进一步解析体内衰老状态的异质性，以及其和组织病变之间的关联。

本研究发现P-选择素（SELP）在带有衰老特征的细胞上表达上调，基于这一结果，研究人员设想该分子可作为易于开发利用的靶点，实现选择性治疗递送。在炎症和纤维化条件下，活化的内皮细胞会表达P-选择素；P-选择素可通过P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）及其他糖基化配体，介导白细胞招募与跨内皮转运。岩藻多糖是一种硫酸化多糖，为P-选择素的高亲和力配体，可以被制备成包载小分子药物的纳米颗粒，实现基于P-选择素靶向的药物递送。据此研究人员提出假说：P-选择素既可以作为组织选择性给药的通路，也可以作为分子抓手，优先靶向纤维化生态位内驱动病变的类衰老细胞。本研究绘制了纤维化组织中各类类衰老细胞状态下P-选择素的表达图谱，并在纤维化和肿瘤临床前模型中评估了P-选择素靶向型衰老调控纳米颗粒（SMNPs）的治疗潜力。

研究数据

一.P-选择素可标记纤维化组织中的类衰老细胞

已有研究提示P-选择素生物学功能、细胞衰老与纤维化三者之间存在关联，同时P-选择素依赖通路具备用于靶向药物递送的潜力，因此本研究系统性探究纤维化病变中P-选择素表达和衰老细胞状态之间的关联。研究人员收集58例人肝、肺纤维化标本以及健康对照样本，采用常规免疫组化（IHC）和包含经典衰老标志物的多重免疫荧光（mIF）组合方案开展检测。在肝脏与肺部组织中，纤维化组织的P-选择素表达水平均显著高于非纤维化对照组织（图1A–C）。在纤维化组织内，一部分P-选择素阳性细胞同时具备多项细胞衰老特征：表达细胞周期抑制蛋白p21、增殖标志物Ki67阴性、核纤层蛋白LaminB1表达下调（图1A–C）。考虑到体内衰老程序本身具有异质性，且相关特征尚未被完全阐明，研究人员将这类细胞状态定义为“类衰老”。

图1.褐藻多糖纳米颗粒可选择性靶向纤维化组织中表达P-选择素的类衰老细胞。

随后实验验证：P-选择素阳性类衰老细胞这一特征是否在小鼠纤维化模型中同样存在；已有研究证实，衰老细胞是小鼠组织病变的驱动因素。在四氯化碳（CCl₄）诱导肝纤维化、博来霉素诱导肺纤维化模型中，研究人员观察到胶原沉积增多，衰老经典标志物——衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例上升（图1D–G）。和人组织样本结果一致，小鼠纤维化肝脏、肺部的P-选择素表达显著上调，该信号富集于α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）高表达区域；α-SMA是参与细胞外基质沉积的活化成纤维细胞标志物（图1D–G）。值得注意的是，部分P-选择素阳性细胞同时可检测到SA-β-gal酶活性（采用荧光底物C12RG检测）（图1D–F）。

综上，该组数据证实：P-选择素能够标记一类在纤维化微环境中蓄积的类衰老细胞；在不同物种、不同脏器中，P-选择素表达、衰老相关特征与纤维化三者存在保守的关联（图1H）。

二.SMNPs可选择性靶向纤维化脏器内的类衰老细胞

本研究已经证实，纤维化组织中的类衰老细胞会上调表达P-选择素；接下来研究人员探究能否利用该特征实现靶向药物递送。研究人员基于前期已报道的岩藻多糖（Fi）P-选择素靶向纳米颗粒体系，构建了包载可调控衰老表型药物的SMNPs。其中一类SMNPs包裹衰老清除剂navitoclax，该药物靶向衰老状态下诱导表达的BCL-2家族抗凋亡蛋白，该制剂命名为FiNav；另一类SMNPs包裹衰老调节剂dBET6——这是一种PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体），可降解含溴结构域蛋白4（BRD4），破坏增强子功能、抑制衰老相关分泌表型（SASP）相关基因表达，该制剂命名为FidBET6。

纳米颗粒采用纳米沉淀法制备，并加入近红外染料吲哚菁绿（ICG），用于颗粒稳定以及体内示踪。对照纳米颗粒采用葡聚糖（Dex）制备，葡聚糖与岩藻多糖生化性质相近，但无法结合P-选择素，对应对照制剂为DexNav和DexdBET6。所有SMNP以及葡聚糖对照纳米制剂均具备均一的粒径分布，流体力学直径、表面电荷以及稳定性均相近。

为评价体内生物分布，研究人员将SMNPs或对照纳米颗粒经尾静脉注射至已形成肝纤维化或肺纤维化的小鼠体内，并在给药后12 h、24 h检测6个重要脏器中的ICG荧光信号。在CCl₄诱导的肝纤维化模型中，FiNav与FidBET6优先富集于肝脏；而在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，SMNPs选择性富集于肺部（图1I）。与之相反，无法结合P-选择素的对照制剂DexNav、DexdBET6不存在脏器特异性富集（图1I）。在细胞层面，FiNav和FidBET6主要富集在P-选择素阳性、SA-β-gal阳性的细胞内（图1J、K）。

以上结果证实，可借助P-选择素，将衰老调控药物选择性递送至纤维化脏器内的衰老细胞，为后续评估该疗法的疗效与安全性奠定基础。

三.SMNPs可逆转已形成的纤维化，同时降低全身毒性

既往研究表明，navitoclax以及溴结构域和末端外基序（BET）蛋白抑制剂能够在临床前模型中减轻纤维化，但这类药物在纤维化与肿瘤领域的临床研发，一直受到剂量限制性血液毒性与全身毒性的阻碍。因此研究人员探究：P-选择素靶向的SMNPs能否在保留药物抗纤维化疗效的同时减轻毒副作用。为此，研究人员分别在四氯化碳诱导肝纤维化、博来霉素诱导肺纤维化模型中开展治疗实验（图2A、B）。待纤维化稳定形成后，将小鼠分为多组，分别给予溶媒对照、SMNPs（FiNav或FidBET6）、对照纳米颗粒（DexNav或DexdBET6）、同等剂量游离navitoclax或游离dBET6，以及游离岩藻多糖。疗效评价指标包括衰老细胞定量、胶原沉积（天狼星红染色）、α-SMA阳性活化成纤维细胞数量；同时将门静脉血流、血清酶学指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）作为肝功能的补充评价指标。通过血常规检测、体重监测以及治疗相关死亡率评估全身毒性。

图2. FiNav纳米颗粒可选择性清除衰老细胞、减轻纤维化且毒性极低。

在肝、肺纤维化两种模型中，FiNav可有效减少P-selectin⁺/SA-β-gal⁺双阳性细胞；而FidBET6对该细胞亚群几乎没有作用（图2C–F）。尽管二者存在该差异，但FiNav和FidBET6均可显著降低纤维化负荷，表现为胶原沉积减少、α-SMA⁺活化成纤维细胞数量下降（图2C、D、G–J）。虽然SMNPs仅靶向组织内一小部分细胞，但其抗纤维化效果至少与游离药物相当（图2G、H）。包裹navitoclax或dBET6的对照纳米颗粒均无治疗效果，证明纳米颗粒发挥疗效必须依赖P-选择素介导的靶向作用。值得注意的是，采用与制备SMNP相同剂量的游离岩藻多糖，本身不具备治疗作用。

SMNPs同时能够改善脏器功能。在肝纤维化小鼠中，SMNPs可改善门静脉血流；其中FiNav的效果显著优于游离navitoclax，而游离岩藻多糖与对照纳米颗粒无明显作用。此外，根据血清ALT、AST水平判断，SMNPs可显著减轻肝脏损伤。上述结果说明，纳米包载策略既保留了抗纤维化疗效，还可在脏器生理功能恢复方面带来额外获益。

最后，研究人员评估SMNP递送体系是否可以缓解navitoclax以及BRD4靶向药物带来的剂量限制性毒性，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。在肝、肺纤维化模型中，FiNav与FidBET6治疗组均不再出现上述毒性（图2K、L）。和血小板功能得到保护的结果一致：SMNP给药小鼠的出血时间显著短于游离药物处理组。更全面的毒性检测进一步证实，负载navitoclax或dBET6的SMNPs可以避免游离药物引发的白细胞减少、淋巴细胞减少、体重下降以及治疗相关死亡（图2M）。综上，搭载小分子衰老清除剂或衰老调节剂的SMNPs，可逆转肝脏与肺部已经形成的纤维化，同时显著提升治疗指数。

四.SMNPs 靶向一类亚群类衰老巨噬细胞

为进一步明确SMNPs在体内靶向的细胞类型与细胞状态，研究人员对小鼠纤维化肝、肺组织中分离的细胞开展单细胞RNA测序（scRNA-seq）。由于不同细胞的自发荧光存在差异，且SMNP靶细胞占比很低，很难稳定依靠SMNP自带ICG荧光信号通过流式细胞分选（FACS）富集靶细胞。自发荧光详情见：方案|巨噬细胞自发荧光（Autofluorescence）。鉴于科研人员观察到SMNPs优先富集于P-选择素/SA-β-半乳糖苷酶双阳性细胞（图1J、K），本研究改用细胞表面内源P-选择素表达，结合SA-β-半乳糖苷酶荧光探针SPiDER（功能与C12RG类似），富集潜在靶细胞群。

组织消化后，通过FACS分出4组细胞群：P-selectin⁺/SPiDER⁺（P⁺sen⁺）、P-selectin⁺/SPiDER⁻（P⁺sen⁻）、P-selectin⁻/SPiDER⁺（P⁻sen⁺）、P-selectin⁻/SPiDER⁻（P⁻sen⁻）。单细胞测序结果显示，肝脏与肺部来源的P⁺sen⁺细胞群主要为巨噬细胞（Adgre1⁺、Cd68⁺、Csf1r⁺）和内皮细胞（Pecam1⁺、Cdh5⁺、Icam1⁺）；在纤维化肺组织中还包含少量成纤维细胞与上皮细胞（图3A–D）。研究人员结合C12RG SA-β-gal染色、巨噬细胞标志物（CD68、F4/80）与内皮标志物（CD31）免疫荧光，在组织原位验证了scRNA-seq鉴定出的P⁺sen⁺巨噬细胞与内皮细胞（图3E、F）。

图3.SMNPs靶向纤维化肝、肺组织中P-选择素/SA-β-半乳糖双阳性巨噬细胞亚群。

为直接确定SMNP的靶向细胞群体，研究人员在巨噬细胞、内皮细胞谱系的类衰老与非衰老亚群中，检测SMNP摄取以及药物药效。研究人员优化流式分选方案，联合P-选择素、SPiDER以及谱系特异性标志物，从纤维化肝、肺中分选出巨噬细胞与内皮细胞内部的P⁺sen⁺、P⁺sen⁻、P⁻sen⁺、P⁻sen⁻亚群（图3G、H）：肝脏巨噬细胞定义为CD45⁺/F4/80⁺，肺部巨噬细胞定义为CD45⁺/CD64⁺；内皮细胞定义为CD45⁻/CD31⁺。将分选得到的纯细胞群进行短期离体培养，并给予负载navitoclax或dBET6的纳米颗粒处理。对于navitoclax制剂，采用Incucyte活细胞成像评估细胞活力；对于dBET6制剂，采用BRD4免疫荧光评估药效。

该组实验证实：P⁺sen⁺巨噬细胞（MΦP⁺sen⁺）是肝、肺纤维化模型中SMNPs最主要的靶细胞。FiNav可以选择性诱导MΦP⁺sen⁺发生凋亡，而对其余所有巨噬细胞、内皮细胞亚群均无杀伤作用，无论这些细胞是否表达P-选择素、是否为SPiDER阳性（图3I、J）。与之吻合，FidBET6处理后，仅在MΦP⁺sen⁺细胞内观察到BRD4蛋白的选择性降解（图3K、L）。相反，无论是P⁺sen⁺内皮细胞（ECP⁺sen⁺）还是P⁻sen⁻内皮细胞（ECP⁻sen⁻），均未观察到SMNP引发的功能扰动。体内实验进一步验证：FiNav给药后36 h内即可清除MΦP⁺sen⁺细胞群，而对其他检测细胞群影响极小。值得注意的是，MΦP⁺sen⁺细胞的清除早于纤维化消退，说明MΦP⁺sen⁺细胞清除是组织重塑的原因，而非结果。

接下来研究人员探究SMNPs选择性作用于MΦP⁺sen⁺细胞的机制。为验证P-选择素是否介导颗粒摄取，研究人员向分选后的MΦP⁺sen⁺和ECP⁺sen⁺细胞中加入P-选择素阻断抗体。加入阻断抗体后，SMNP的ICG荧光信号显著下降，证明靶向依赖P-选择素，而非非特异性摄取。但仅靠P-选择素表达，无法完全解释这种功能选择性。尽管MΦP⁺sen⁺和ECP⁺sen⁺细胞初始摄取SMNP的量相近，但洗去游离颗粒之后，只有MΦP⁺sen⁺细胞能够保留SMNP荧光信号。亚细胞定位实验显示：内皮细胞将SMNPs转运至窖蛋白-1（caveolin-1）阳性囊泡与Rab5阳性早期内体，这和既往研究一致——岩藻多糖纳米颗粒在内皮细胞中依靠窖蛋白途径发生跨细胞转运；而MΦP⁺sen⁺巨噬细胞则将SMNPs转运至Rab7阳性晚期内体、Lamp1阳性溶酶体，该转运通路有利于药物在胞内高效释放。与之对应，纤维化肝、肺来源的巨噬细胞相比内皮细胞，溶酶体相关基因程序显著富集。

为明确SMNP的选择性是否同时依赖靶向衰老的载药分子，研究人员制备了包载紫杉醇的葡聚糖基与岩藻多糖基纳米颗粒（DexPax、FiPax）；紫杉醇是广谱细胞毒性药物，不作用于衰老相关通路。紫杉醇纳米颗粒的粒径、表面电荷与navitoclax纳米颗粒相近，离体巨噬细胞实验也证实其具备预期的P-选择素依赖摄取。正如预期，游离navitoclax对MΦP⁺sen⁺、MΦP⁻sen⁺细胞毒性更强，对MΦP⁺sen⁻、MΦP⁻sen⁻毒性偏弱；而游离紫杉醇对所有巨噬细胞亚群均有杀伤活性。与之一致，FiPax可杀伤所有P-选择素阳性巨噬细胞，不受衰老状态影响；而FiNav依旧只选择性杀伤MΦP⁺sen⁺。在体内实验中，FiPax抗纤维化效果减弱，并且无法避免紫杉醇本身带来的毒性。

综上，SMNP的靶向选择性，是三重条件共同作用的结果：P-选择素介导的递送、细胞类型特异性胞内转运、以及载药分子的药效匹配衰老细胞特有的脆弱性。

五.SMNPs靶向的巨噬细胞亚群与脂质相关巨噬细胞相关

本研究鉴定出这类类衰老巨噬细胞是纤维化的关键驱动细胞，这一结果和既往研究结论相符：敲除p16阳性巨噬细胞可以逆转小鼠肝纤维化。另有研究证实p16阳性巨噬细胞在肺部病变中发挥致病作用。以上研究共同说明，这类巨噬细胞在不同脏器的组织病变中发挥保守作用。为解析该细胞群的分子特征与功能，研究人员采用单细胞转录组模型分析工具MAST（Model-based Analysis of Single-cell Transcriptomics），对比MΦP⁺sen⁺与MΦP⁻sen⁻巨噬细胞的差异基因表达，构建MΦP⁺sen⁺特征基因集。

在肝脏中，MΦP⁺sen⁺巨噬细胞呈现显著的衰老相关转录特征：上调Cdkn1a、Cdkn2a、Jun；诱导衰老相关分泌表型（SASP）相关因子（Cxcl1、Cxcl2、Il1a、Mmp27）；下调Lmnb1、Ccnd2。通路富集分析提示p53信号通路、溶酶体功能通路上调；细胞周期进程、E2F靶基因、DNA修复通路受到抑制。

纤维化肺部来源的MΦP⁺sen⁺巨噬细胞转录谱趋势一致：上调Cdkn1a、Il1a、Cxcl2、Mmp12；下调Lmnb1、E2f2、Ccnd3；p53通路、溶酶体通路富集；凋亡、细胞周期调控、DNA修复相关程序被抑制。

MΦP⁺sen⁺细胞显著富集经典senNET衰老特征基因集，同时和已报道的纤维化肝脏、肺肿瘤发生过程中p16阳性致病巨噬细胞特征高度重合（图4A–H）。但该分析同时提示：衰老转录程序并非MΦP⁺sen⁺细胞独有，在其他巨噬细胞亚型中也存在富集。多重免疫荧光结果也证实，存在表达衰老标志物但不表达P-选择素的巨噬细胞亚群；不过绝大多数P-选择素阳性巨噬细胞同时共表达衰老标志物。

图4. P-选择素/SA-β-半乳糖双阳性巨噬细胞具备衰老及LAM相关转录特征，并塑造免疫抑制型生态位。

除衰老相关特征外，MΦP⁺sen⁺巨噬细胞还具备脂质相关巨噬细胞（LAM）的典型特征。LAM已被证实参与脂质代谢、基质重塑、慢性炎症以及免疫抑制过程。在肝、肺两种组织中，MΦP⁺sen⁺细胞的脂质、脂肪酸、胆固醇代谢相关基因特征富集，抗原加工与呈递相关程序下调。

MΦP⁺sen⁺会上调大量免疫调节、免疫抑制基因（Cd274、Mrc1、Gas6、Hmox1、Spp1、Cd38、Il10）以及基质重塑相关基因（Cd36、Pdgfc、Il1a、Marco、Timp2、Cd5l、Cd163、Vcam1），其中很多都是LAM的标志性特征基因（图4I、J）。与之吻合，MΦP⁺sen⁺转录程序与已发表的LAM特征基因集存在高度重叠（图4K、L）。

研究人员利用多重免疫荧光进行验证：在MΦP⁺sen⁺细胞（定义：P-selectin⁺、p21⁺、巨噬细胞标志物CD68⁺和/或F4/80⁺、LaminB1⁻、Ki67⁻）上可检测到LAM相关蛋白CD36、CD206（由Mrc1编码）以及免疫抑制标志物PD-L1（由Cd274编码）（图4M、N）。和衰老特征类似，LAM相关转录程序也不是MΦP⁺sen⁺细胞所特有。多重免疫荧光显示巨噬细胞经典清道夫受体CD36在纤维化区域累积，但只有一部分CD36阳性细胞同时表达P-选择素。

为验证该细胞群在人类疾病中是否保守，研究人员分析公共单细胞数据集，包含人肝脏样本（5项研究，44例健康、5例肝硬化）以及肺部样本（4项研究，51例健康、66例纤维化）。分析发现一类巨噬细胞亚群在纤维化样本中数量增多，同时富集人源MΦP⁺sen⁺特征以及LAM相关基因特征（图4O–Q）。

综上，MΦP⁺sen⁺巨噬细胞代表一类在纤维化中增多、兼具类衰老特征与LAM特征的巨噬细胞状态，该表型在小鼠模型和人类纤维化病变中保守存在。

六.SMNPs重塑纤维化组织的免疫格局

为明确MΦP⁺sen⁺细胞群在纤维化组织内的空间分布特征，研究人员在组织原位分析其邻近的细胞微环境。对纤维化肝、肺组织进行多重免疫荧光染色，并以MΦP⁺sen⁺细胞为锚点开展邻域空间分析。结果显示，在两种脏器中，这类细胞都优先定位于活化α-SMA⁺成纤维细胞与内皮细胞旁侧，构成一类保守的促纤维化基质生态位。

与之相反，抗原呈递细胞以及适应性免疫细胞亚群，包括树突状细胞（DC）、常规CD4⁺、CD8⁺T细胞和B细胞，大多被排斥在该区域之外，提示局部存在免疫抑制。

为探究SMNP靶向干预如何改变这类生态位，研究人员取经SMNP（FiNav或FidBET6）或对照纳米颗粒（DexNav或DexdBET6）处理后的小鼠纤维化肝、肺组织，利用多重免疫荧光检测各类免疫细胞标志物。SMNP处理可引发显著的组织微环境重塑：巨噬细胞总数量下降，剩余巨噬细胞的表型发生转变，由抗炎表型（MHCII⁻CD206⁺、MHCII⁻LYVE1⁺PD-L1⁺）向促炎、抗原呈递（APC）表型（MHCII⁺CD11c⁺、MHCII⁺CD206⁺）转换。

与此同时，原本被促纤维化基质占据的区域中，CD4⁺、CD8⁺T细胞以及B细胞数量增多。游离药物与对照纳米颗粒均无法有效招募CD3⁺T细胞，说明该效应必须依赖对P-选择素阳性细胞群的靶向作用。

此外，SMNP处理促进树突状细胞（CD45⁺MHCII⁺CD11c⁺、CD68⁻、F4/80⁻）浸润；树突状细胞表型也发生转变，从介导免疫耐受的耐受型DC（tolDC；MHC-II低表达或阴性、PD-L1⁺）向成熟活化型DC（CD80⁺/CD86⁺/CD40⁺/⁻）转换。

和MΦP⁺sen⁺细胞被清除的预期一致，SMNP处理后的纤维化肝、肺组织细胞因子谱发生改变：促纤维化、免疫抑制相关介质包括双调蛋白、CCL5、IL-1β水平下降，而促进免疫应答的细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IFN-γ上调。

综上，这些同步发生的细胞与分泌因子变化表明：SMNPs在逆转纤维化的同时，可将免疫抑制型生态位重编程为免疫许可型微环境。

七.SMNPs可逆转免疫治疗耐药

许多实体肿瘤发生于纤维化基质中，或可主动诱导基质纤维化，进而形成免疫排斥型微环境，阻碍T细胞浸润，产生对免疫检查点阻断疗法（ICB）的耐药。纤维化与免疫排斥之间的关联在肝癌和肺癌中尤为突出：这类肿瘤常发生于慢性炎症、纤维化的脏器内，基质促纤维增生反应与髓系细胞介导的免疫抑制，和较差的临床预后密切相关。尽管免疫抑制性巨噬细胞是形成该屏障的核心介质，但能够选择性靶向这类巨噬细胞、重编程纤维化肿瘤微环境（TME）的手段仍然十分有限。本研究发现MΦP⁺sen⁺巨噬细胞维持纤维化、免疫排斥型生态位，并且可被SMNPs高效靶向，因此研究人员探究：借助SMNPs重塑纤维化肿瘤微环境，能否恢复肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

为开展评估，研究人员构建小鼠肝癌、肺癌模型：当肿瘤接种至正常脏器时，它们对临床一线含ICB方案可产生应答；研究人员将肿瘤细胞接种至已由四氯化碳或博来霉素分别诱导形成肝、肺纤维化的小鼠体内。肝癌模型采用同源Myc-GFP;Trp53⁻/⁻（MP）肝细胞癌（HCC）细胞原位移植建立（图5A）；肺癌模型通过尾静脉注射Kras^G12D/+;Trp53⁻/⁻（KP）非小细胞肺癌（NSCLC）细胞构建（图5B）。虽然肿瘤细胞体外不表达P-选择素，但为排除体内肿瘤细胞上调P-选择素带来的潜在干扰，研究人员使用经验证的短发夹RNA（shRNA）敲低MP细胞（MPS）与KP细胞（KPS）的P-选择素表达，避免对实验结果解读造成混杂影响。

根据基线成像结果对荷瘤小鼠随机分组，在给予临床一线ICB方案（Tx）之前及给药期间，使用SMNPs干预以重塑纤维化生态位：肝癌组采用抗PD-L1联合抗VEGF方案，肺癌组采用抗PD-L1联合顺铂方案。持续监测肿瘤生长、小鼠生存期以及免疫应答（图5A、B）。

图5. SMNP介导的生态位重塑克服免疫检查点阻断疗法耐药。

和患者中观察到的耐药特征一致：MPS、KPS肿瘤在无纤维化的肝、肺组织中对Tx方案应答显著，但植入纤维化微环境后则产生治疗抵抗（图5C–E、G）。FiNav单药治疗仅可轻度抑制肿瘤生长、小幅延长生存期；对照纳米颗粒DexNav无明显疗效（图5C–H）。值得注意的是，FiNav联合Tx方案可在两种纤维化肿瘤模型中实现持久的肿瘤消退，同时显著延长总生存期（图5C–H）。在肝癌模型中使用FidBET6也观察到类似的协同治疗效果，说明衰老清除型和衰老调节型SMNPs均可使纤维化肿瘤对免疫治疗增敏。

为阐明SMNPs如何重塑纤维化肿瘤微环境，研究人员对MPS、KPS肿瘤以及相邻肝、肺基质组织开展多重免疫荧光分析（图5I、J）。未治疗的纤维化肿瘤具有如下特征：αSMA⁺活化成纤维细胞增多、I型胶原大量沉积、LYVE1⁺淋巴管内皮增加、CD68⁺/F4/80⁺巨噬细胞在肿瘤边界聚集，同时树突状细胞、CD4⁺与CD8⁺T细胞被排斥在外（图5I、J）。DexNav处理组的组织结构与未治疗组相近（图5I、J）。与之相反，FiNav单药即可打破上述基质屏障：降低I型胶原沉积、减少αSMA⁺肌成纤维细胞、降低巨噬细胞密度。与之对应，肿瘤边界的空间邻域分析显示，促纤维化、免疫抑制型生态位被瓦解，取而代之的是树突状细胞、B细胞与效应T细胞。

尽管FiNav可深度重塑纤维化肿瘤微环境，但单药不足以实现持久的肿瘤控制，说明仅破坏该生态位尚不能完全恢复抗肿瘤免疫。免疫表型分析证实：FiNav虽然可轻度增加活化、增殖型CD4⁺、CD8⁺T细胞，但大部分T细胞仍高表达耗竭标志物。而FiNav联合ICB方案，可显著扩增细胞毒性、增殖型T细胞，增加常规CD4⁺T细胞，同时减少耗竭T细胞与调节性T细胞（图5K、L）。以上结果证实：SMNP介导的生态位重编程，营造出允许免疫检查点阻断疗法发挥强效、持久抗肿瘤免疫的微环境。

与效应免疫程序恢复的结果一致，FiNav+Tx方案可在纤维化肝、肺肿瘤中诱导形成结构有序的淋巴样聚集灶，其中包含树突状细胞、B细胞、CD4⁺与CD8⁺T细胞（图5M）。针对树突状细胞的多重免疫荧光进一步显示，孤立的树突状细胞减少，细胞间协同相互作用增多，可形成DC-CD4-CD8免疫三联体（图5N）；该结构和高效抗原呈递、局部T细胞效应功能密切相关。与之相符，FiNav+Tx可减少耐受型树突状细胞，推动树突状细胞向成熟活化表型转变。为验证该结构的抗肿瘤作用，研究人员开展抗体耗竭实验：清除CD8⁺T细胞后，FiNav+Tx带来的生存获益基本消失；清除CD4⁺T细胞会小幅削弱疗效；清除NK细胞则几乎无影响。

综上，SMNP介导的微环境重塑，可构建具备有序抗原呈递功能的免疫微环境，依靠CD8⁺和CD4⁺T细胞实现肿瘤控制。

八.SMNPs靶向人类肿瘤中保守的类衰老巨噬细胞亚群

为验证在小鼠纤维化组织中鉴定得到的MΦP⁺sen⁺样巨噬细胞是否同样存在于人类肝癌、肺癌肿瘤中，研究人员将人源化MΦP⁺sen⁺特征基因集应用于已发表的未经治疗的肝细胞癌（HCC，n=79）与非小细胞肺癌（NSCLC，n=12）单细胞转录组数据集。在这两种肿瘤中，MΦP⁺sen⁺特征都标记出一个独立的髓系细胞亚群（图6A、B）。

图6. P-选择素阳性类衰老巨噬细胞是人肿瘤免疫抑制、免疫检查点阻断耐药的标志物，且可被SMNPs靶向杀伤。

将该特征集映射到既往建立的肝细胞癌肿瘤免疫微环境（TIME）分期框架（从免疫激活到免疫抑制）后发现，该细胞群主要对应髓系细胞驱动的免疫排斥生态位。将MΦP⁺sen⁺特征和已报道的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）转录程序对比，发现其与库普弗样TAM、组织固有间质巨噬细胞以及脂质相关巨噬细胞（LAM）重叠度最高（图6C、D）；上述细胞亚群既往已被报道参与免疫抑制。

和小鼠实验结论一致：MΦP⁺sen⁺是LAM大类中一个独立的巨噬细胞亚群。CD36阳性巨噬细胞在低纤维化与高纤维化人肺癌微环境中均可检出，但P-选择素⁺/CD36⁺亚群在高纤维化区域显著富集。

研究人员扩大样本开展多重免疫荧光检测，纳入16例肝细胞癌、48例非小细胞肺癌患者样本；MΦP⁺sen⁺细胞分别占全部细胞的约2%和0.4%。在两种肿瘤中，MΦP⁺sen⁺细胞丰度更高的样本，往往对应高增殖、p53突变型肿瘤（Ki67⁺p53⁺肿瘤细胞）以及纤维化肿瘤微环境：胶原沉积增多、αSMA⁺成纤维细胞与巨噬细胞大量浸润（图6E–H）。MΦP⁺sen⁺丰度与CD163⁺巨噬细胞呈正相关，而与CD11c⁺抗原呈递型巨噬细胞、树突状细胞、CD4⁺、CD8⁺T细胞、低增殖（Ki67低）表型负相关（图6E–H）。

高纤维化肿瘤的空间邻域分析结果和小鼠模型吻合：MΦP⁺sen⁺巨噬细胞存在于由多种细胞构成的生态位内，该区域基质活化、免疫细胞被排斥。

在一项包含19例非小细胞肺癌患者的前瞻性队列中，患者接受新辅助抗PD-1联合卡铂+培美曲塞方案治疗（图6I），多重免疫荧光结果显示：MΦP⁺sen⁺巨噬细胞在治疗无应答的肿瘤中显著富集（图6J、K）；而不出所料，瘤内CD4⁺、CD8⁺T细胞数量和治疗应答正相关（图6L）。

为在人源样本上验证SMNP的功能，研究人员收集3例患者新鲜手术切除的非小细胞肺癌组织；基于SPiDER信号、P-选择素表达与谱系标志物分选出巨噬细胞和内皮细胞群，并通过多重免疫荧光独立验证MΦP⁺sen⁺巨噬细胞。

离体给药实验显示：FiNav（而非对照DexNav）可以选择性诱导MΦP⁺sen⁺巨噬细胞死亡，对其他巨噬细胞亚群和内皮细胞几乎无影响（图6M）。

为理解这类细胞在更广范围疾病中的意义，研究人员将人源化MΦP⁺sen⁺特征集应用于多组织髓系单细胞图谱。该特征在HES1⁺巨噬细胞中表达最高——这是一类M2样巨噬细胞，在骨关节炎、类风湿关节炎中富集。此外，人源MΦP⁺sen⁺特征在乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌中均有富集。

综上，MΦP⁺sen⁺巨噬细胞在人类多种肿瘤和慢性炎症疾病中保守存在；定位于促纤维化、免疫排斥的生态位；可预测免疫治疗耐药；并且能被SMNPs选择性清除。这确立了一条具备临床转化潜力的治疗通路：将类衰老巨噬细胞表型与纤维化介导的免疫抑制关联起来。

讨论

本研究开发了SMNPs平台，用于选择性重编程慢性炎症与肿瘤中存在的纤维化、免疫排斥型组织微环境。该体系利用褐藻多糖（fucoidan）与P-选择素之间的高亲和力相互作用，搭载衰老清除剂（senolytic）或衰老调节剂（senomorphic）载药，将调控衰老的药物富集在与疾病相关的组织生态位内。在小鼠肝、肺纤维化模型中，SMNPs能够降低纤维化负荷、重塑组织微环境、改善脏器功能。在包埋于纤维化基质的肿瘤模型中，该策略可打破基质与髓系细胞形成的屏障，恢复免疫细胞浸润，逆转肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的耐药，同时显著提升治疗指数。SMNP递送体系在很大程度上将navitoclax、BET抑制剂的衰老调控药效，和限制其后续临床开发的严重血液毒性、全身毒性分离开来。该方案解决了衰老疗法转化过程中的两大核心障碍：现有药物无法区分致病型与修复型类衰老细胞群，以及广谱给药带来的全身毒副作用。

SMNPs的治疗选择性由三重因素共同决定：1.P-选择素提供递送靶点：褐藻多糖纳米颗粒优先富集于P-选择素阳性细胞；若替换为葡聚糖载体，或加入P-选择素阻断抗体，则该靶向优势消失。2.有效给药依赖胞内转运通路：P-选择素阳性内皮细胞虽然可以摄取褐藻多糖纳米颗粒，但颗粒经由窖蛋白依赖的跨细胞转运通路处理；而P-选择素阳性类衰老巨噬细胞（MΦP⁺sen⁺）会将颗粒富集于内吞溶酶体区室，适合药物释放。3.载药分子决定哪些P-选择素阳性巨噬细胞会产生功能应答：Fi-navitoclax可选择性清除MΦP⁺sen⁺细胞群；而Fi-紫杉醇对P-选择素阳性巨噬细胞的杀伤不依赖衰老状态，抗纤维化效果更弱、毒性更强。搭载dBET6的SMNPs同样具备治疗活性，进一步说明：在特定致病细胞群中抑制衰老相关分泌程序，就足以产生治疗获益。因此，SMNPs的药效不能单纯归因于P-选择素靶向，而是靶向递送、细胞特异性纳米颗粒胞内加工、载药药效匹配衰老细胞特有脆弱性三者共同作用的结果。

本研究进一步印证既往结论：衰老细胞促纤维化的致病效应集中于特定细胞亚群，而非均匀分布在所有表达衰老标志物的细胞中。结合单细胞、空间成像与功能实验，研究人员证实MΦP⁺sen⁺是SMNPs在体内发挥作用的核心功能靶细胞。该细胞群与既往报道的致病型p16⁺巨噬细胞、以及参与慢性炎症、纤维化、免疫抑制的LAM表型高度重合，但不等同于所有类衰老巨噬细胞，也不等于全部脂质相关巨噬细胞（LAM）。

P-选择素标记的是纤维化扩增的LAM群体里一个独特的类衰老亚群，这类细胞同时汇集衰老相关程序、脂质代谢、基质重塑和免疫抑制特征。这一区分具备重要治疗意义：SMNPs不会无差别清除所有巨噬细胞，甚至不会清除全部LAM，而是选择性靶向这类驱动疾病的巨噬细胞状态；该表型在小鼠模型、人纤维化组织和人肿瘤中保守存在。

肿瘤相关实验将该机制从“纤维化消退”拓展到“免疫功能重建”。在肝癌与肺癌模型中，纤维化微环境会使原本对ICB敏感的肿瘤产生耐药，直接模拟临床上纤维化肿瘤微环境患者的耐药特征。SMNP治疗能够瓦解基质与髓系屏障，促进树突状细胞与T细胞浸润，使肿瘤恢复对检查点阻断治疗的应答，应答水平接近无纤维化脏器中的肿瘤。FiNav联合ICB可诱导形成结构有序的淋巴样聚集灶，促使树突状细胞向成熟活化表型转换，并且疗效依赖CD8⁺和CD4⁺T细胞。人肿瘤样本分析进一步证明该通路的临床价值：MΦP⁺sen⁺存在于肝癌、肺癌中，在纤维化、免疫排斥生态位富集，和免疫治疗不良应答相关；离体实验也证实这类细胞对FiNav敏感。

上述结果建立了纤维化相关类衰老巨噬细胞与免疫排斥之间的关联，证明靶向该细胞群可以重建抗肿瘤免疫。此外，MΦP⁺sen⁺特征基因集同样在骨关节炎、类风湿关节炎等慢性炎症疾病的巨噬细胞中富集，提示该致病巨噬细胞通路的适用范围不止于肿瘤，还涵盖多种纤维化相关疾病。

从更广的层面来看，本研究支持如下观点：细胞衰老并非单一固定的程序，而是异质性很强的一系列细胞状态，在组织修复、纤维化、免疫调控和肿瘤中发挥截然不同、甚至相反的作用。虽然这类驱动疾病的巨噬细胞参与多种病变，但如何选择性靶向该群体、同时保留有益的修复型髓系细胞，一直是难点。SMNPs弥补了这一短板：结合状态选择性靶向与面向微生态位的模块化给药，突破了现有衰老疗法面临的生物学障碍与毒性瓶颈。

更广泛地说，SMNPs确立了生态位定向治疗的通用思路：不需要让整块组织暴露于药物，只靶向少量致病细胞群即可实现治疗效果。通过将可替换的载药分子和保守的细胞靶点配对，同时匹配临床上可识别的患者人群，SMNPs搭建起一套转化研究框架，用于治疗纤维化疾病，以及让原本耐药的肿瘤恢复对免疫治疗的响应。

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巨噬细胞和纤维化生态位关联论文

1.Cell：AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺成纤维细胞构成胰腺癌恶病质微环境生态位-2026年9月29日。

2.Nature：SPP1⁺/MARCO⁺巨噬细胞被胰腺癌纤维蛋白形成的生态位滞留极化而抑制肿瘤免疫-2026年9月9日。

3.Science：Tim4⁺巨噬细胞和2型固有淋巴细胞（ILC2）正负调控胰腺成纤维细胞生态位-2026年7月2日。

4.标杆综述|巨噬细胞-成纤维细胞相互作用调控炎症与纤维化关联的逻辑-2026年9月3日。

原始文献

Hinterleitner C, Barthet VJA, Goldberg HV, Vogt KC, Perea AM, Hillger LR, Ruiz S, McHugh D, Ho YJ, Chaves-Perez A, Skamagki M, Flowers S, Styers HC, Rekhtman N, Zhuang X, Dessotti Barretto G, Li X, Watson JT, Luan W, Simon J, Tammela T, Gardner R, Rudin CM, Romesser PB, Bott MJ, Filliol A, Heller DA, Lowe SW. Senescence-directed nanotherapy ameliorates fibrosis and overcomes immune exclusion in cancer. Science. 2026 Sep 24;393(6818):eaeg4791. doi: 10.1126/science.aeg4791. Epub 2026 Sep 24. PMID: 42784692.